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肿瘤患者预后的评估-PrognosisCTCTM

  科学的建立起一套预测患者预后的机制。根据肿瘤的分型、分期、治疗前CTC的数目、治疗中CTC数目的变化、EMT的存在和药物治疗的反应等参数来建立一个完整的科学方程式,基于方程式值的大小来预测患者的预后。

  

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  CTC是指进入到血液循环中的肿瘤细胞。部分CTC可以逃离机体免疫识别或药物治疗,在体内寻找合适的微环境,形成“种子”在远端组织器官或原发组织种植生长,造成肿瘤的转移或复发。CTC检查是测定血液中流动癌细胞的一种检查。通过CTC检查能够识别出影像检无法发现的超早期微小癌,临床上能够比以往传统的诊断方法更早的发现肿瘤,能得知超早期的原发癌发病率,以及超早期的癌症转移或复发。肺癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等肿瘤患者CTC是血中观察肿瘤预后治疗效果的重要生物标记物。肿瘤病人血中CTC数目越多,病人的预后越差。


  目前,有主要的两大类CTC的检测方法。一是一个上皮标记物依赖的如 Cellsearch;另一个是非一个上皮标记物依赖的,如基于细胞形态大小ISET。CTC应用到临床最主要的障碍是检测的标准化问题。不同的CTC检测技术对同一个样本检测的结果是不一样的。Bai M 在36例肾细胞癌的患者中,应用Cellsearch检测到7例患者有CTC(19.4%),ISET检测到13例(36.1%),并且有3例(8.3%)循环微栓子。ISET检测的CTC与临床肿瘤淋巴结转移(TNM)分期相关,而Cellsearch检测的CTC与TNM分期无关。对61例食管鳞状细胞癌患者治疗前的外周血象进行前瞻性分析,20名患者(32.8%)用ISET法检测到CTC,只有1名患者(1.6%)用Cellsearch法检测到CTC。有3例(4.9%)应用ISET检测到循环肿瘤微栓子(CTM),但Cellsearch法检测不到。两种方法在对照组中均未检测到CTC/CTM。与ISET方法相比,Cellsearch系统的灵敏度较低。在对其它的肿瘤如肺癌,直肠癌CTC的检测也出现了相类似的结果。


  两种方法得到的起始点的CTC数目是不同的,这样它们就不能够被彼此所认证和采纳。随着新的CTC检测方法不断的出现,使得不同方法之间标准的制定变得更为困难。因此,治疗过程中CTC数目改变的百分比比单一的CTC 的绝对数值的改变更为科学。


  上皮间质转化(EMT)是一种生物学过程,它允许极化上皮细胞,其通常通过基底表面与基底膜相互作用,经历多个生化变化,使其能够形成间充质细胞表型,包括增强的迁移能力、侵袭性、提高对细胞凋亡的抵抗性;并增加细胞外基质成分的产生。在肿瘤方面,EMT赋予癌细胞迁移和侵袭性,并促进癌症复发。许多不同的分子过程参与以启动EMT并使其达到完成。这些包括转录因子的激活、特异性细胞表面蛋白的表达、细胞骨架蛋白的重组和表达、ECM降解酶的产生以及特定microRNAs表达的变化。


  近年来有关CTC表达与肿瘤进展的相关性研究表明,CTC的EMT化过程是乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌侵袭和转移的相关过程。


  基于CTC的对化疗药物反应的监测是肿瘤个性化治疗的基础。肿瘤发生和发展过程是动态变化的,肿瘤的监测也应该是动态的,所以肿瘤的治疗也是动态的。根据药物治疗过程中,CTC数目和基因的改变实时调节药物的应用。当然,肿瘤患者对药物治疗呈现良好的反应,预示患者的预后较好。


  肿瘤的预后与肿瘤的分型、分级和分期相关。肿瘤的分型和分级是肿瘤的内在本质特征。肿瘤的分型描述的是肿瘤的来源,依赖于肿瘤组织细胞与正常组织细胞的形态相似性。肿瘤的分级取决于肿瘤来源组织的分化程度,均是反映肿瘤来源组织细胞的分化程度、结构特征和生物学行为等内在特征重要参数。而肿瘤的分型和分级决定了不同类型肿瘤特有的生物学行为和侵袭转移能力,进而决定了肿瘤的TNM分期。TNM分期反映的是恶性肿瘤的进展程度、预示的患者到达预期生命终点的时间点。因此,加强恶性肿瘤组织学分型、分级和免疫表型的研究是准确判断肿瘤进展程度、预后、制定临床治疗方案的之关键。


  然而,随着分子生物学技术的发展,对于肿瘤的认识已经深入到分子水平。一系列肿瘤个性化治疗相关分子靶标被先后发现,大量特异性肿瘤靶向治疗药物也陆续上市,不仅为恶性肿瘤的预后预测和指导治疗提供了新的指标、也在一定程度上为恶性肿瘤的治疗提供新的方案,还在不同层面上改变着传统肿瘤病理分型、分级、分期的临床意义和患者的预后。例如,高度恶性的低分化或未分化结直肠癌由于出现MSI-H而显示良好的临床经过,表皮生长因子受体(EGFR)高表达及KRAS、BRAF等基因突变的结直肠癌患者由于采用靶向治疗药物和新辅助治疗方案,预后也较前明显改善。Her-2基因的检测和赫赛丁的使用完全改变了Her-2阳性乳腺癌患者的预后。


  可见,肿瘤个体化治疗时代业已来临,传统肿瘤分型、分级和分期已经不能满足肿瘤个体化治疗的需要,因此,在传此基础上,提升肿瘤分子分型诊断水平,为肿瘤的个体化治疗提供更为精确的分子生物学信息、指导个体化治疗方案的制定和疗效监测,无疑将是恶性肿瘤分型、分级和分期的发展方向和目标。


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